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Proteína C-reactiva sinovial para la detección intraoperatoria de infección persistente en reimplantes de cadera

REVISTA ACARO | VOL 3, Nº 3: 128-135 | 2017

Proteína C-reactiva sinovial para la detección intraoperatoria de infección persistente en reimplantes de cadera

Francisco Nally, Martin Buttaro, Agustin Molina Romoli, Fernando Comba, Gerardo Zanotti, Francisco Piccaluga

Centro de Cadera, Instituo de Ortopedia y Traumatología "Carlos E. Ottolenghi"
Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

Correspondencia:
Gerardo Zanotti
gerardo.zanotti@hospitalitaliano.org.ar

RESUMEN
Definir la persistencia de infección en reimplantes es de vital importancia dada la morbilidad agregada y los costos asociados a complicaciones sépticas postoperatorias. La congelación intraoperatoria es ampliamente utilizada en la actualidad aun siendo discutida su especificidad y sensibilidad.
Este estudio dosó proteína C reactiva ultrasensible en líquido sinovial (PCRS) en 31 pacientes en el momento del reimplante, tomando como positivos valores superiores a 9.5 mg/dl. 16 pacientes fueron de sexo masculino y 15 de sexo femenino con un promedio de edad de 62 años (24 a 81).
El dosaje de PCRS es un método preciso y económico que sumada a la evaluación sérica preoperatoria aumenta la detección de infección persistente.

Tipo de estudio: Diagnóstico
Nivel de evidencia: II
Palabras clave: Infección de Prótesis de Cadera, Infección Periprotésica, Proteína C-reactiva, PCR Sinovial

ABSTRACT
Defining the persistence of infection in reimplantation is vital given the added morbidity and costs associated with postoperative septic complications. Intraoperative freezing is widely used today despite having its specificity and sensitivity discussed.
This study collected samples of C-Reactive Protein in synovial fluid (CRPS) in 31 patients at the time of reimplantation, taking values above 9.5 mg / dl as positive results. Sixteen patients were male and 15 female with an average age of 62 years (24-81).
The dosage of CPRS is an accurate and economical method that combined with preoperative serum assessment increases the detection of persistent infection.

Type of study: Diagnosis
Level of evidence: II
Keywords: Hip Prosthesis Infection, Periprosthetic Infection, C-reactive Protein, Sinovial CRP

INTRODUCCIÓN

La detección de infección persistente resulta crucial a la hora de reimplantar una artroplastia total de cadera (ATC) en pacientes con una infección previa. Los signos clásicos de infección como eritema, fiebre o secreción a menudo no están presentes ya que pueden estar enmascarados por el tratamiento antibiótico reciente. Los estudios radiológicos pueden ser no concluyentes para la detección de infección, al igual que los métodos de medicina nuclear.1 Las pruebas de laboratorio, tales como recuento leucocitario, velocidad de eritrosedimentación globular o determinación de proteína C-reactiva sérica, no son específicas de una ATC infectada,2,6,19 y existen otras entidades clínicas que pueden producir alteraciones de las mismas5,9,11 o mantenerse alteradas durante varias semanas luego del primer tiempo quirúrgico. La punción y aspiración articular se asocia a un alto índice de falsos negativos debido a la liberación de antibióticos a partir del espaciador de cemento, por lo que no es un método diagnóstico absolutamente fiable.2 Si bien los cortes histológicos por congelación son de gran utilidad en el diagnóstico intraoperatorio de infección en cirugía de revisión, su utilidad en los reimplantes en segundo tiempo ha sido cuestionada por varios autores. Este estudio se asocia a los bajos porcentajes de sensibilidad y especificidad y valores predictivos en comparación con el primer tiempo quirúrgico debido a la cirugía reciente.11
Recientemente ha sido publicada la utilidad de la proteína C-reactiva sinovial (PCRS) en cirugía de revisión de cadera y rodilla en 55 pacientes con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 95%.12 Sin embargo, no existen estudios que comparan la utilidad de la PCRS con la anatomía patológica o cultivo en reimplantes.
El objetivo de este trabajo fue determinar la utilidad de la PCRS intraoperatoria en el diagnóstico de infección persistente en el momento del reimplante protésico en pacientes con diagnóstico de infección previa tratados en 2 tiempos, su comparación con la anatomía patológica y el cultivo diferido. Como objetivo secundario se planteó la utilidad clínica a 2 años de seguimiento de ese método diagnóstico intraoperatorio.
Material y métodos
Entre diciembre de 2011 y diciembre de 2014 se realizó un estudio prospectivo que incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de infección periprotésica de cadera de acuerdo a los criterios descriptos por la Musculoskeletal Infection Society14 que fueron sometidos a cirugía de reimplante protésico en un segundo tiempo tras completar el tratamiento antibiótico endovenoso y local con espaciador de cemento con antibiótico. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro hospital. Fueron excluídos de este estudio aquellos pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, 4 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoidea, 1 con esclerosis múltiple, 1 con enfermedad de Paget y 2 con HIV ya que altos niveles de Proteína C Reactiva sinovial han sido descriptos en la literatura en este tipo de patologías.4,9 Además se excluyeron 15 casos de revisión en un tiempo y 2 casos tratados con antibióticos inmediatamente hasta la cirugía de revisión.
Se realizó el dosaje de PCRS en 31 pacientes tomando muestras de líquido sinovial que fueron recolectadas bajo condiciones asépticas antes de la apertura capsular con un Avocath 14 por cuatro cirujanos de cadera. Dieciséis pacientes corresponden al sexo masculino y 15 al sexo femenino con un promedio de edad de 62 años (rango: 24-81). El diagnóstico inicial fue artrosis primaria en 14 casos, fractura de cadera en 13 casos, osteonecrosis de la cabeza femoral en 2 casos y displasia del desarrollo en otros dos.
El diagnóstico de infección persistente se basó en las guías de la Musculoskeletal Infection Society (MSIS),14 considerando 2 cultivos positivos con el mismo organismo o fístula activa como criterios mayores o 3 de los criterios menores: aumento de PCR y eritrosedimentación séricas, aumento de glóbulos blancos en sangre, aumento de PMN en líquido sinovial, resultado anatomopatológico de infección activa o un cultivo aislado.14
El protocolo de tratamiento en 2 tiempos consistió en el retiro del implante, desbridamiento del tejido desvitalizado y colocación de un espaciador de cemento con gentamicina con el agregado de 2 gramos de vancomicina por dosis de cemento utilizada. El tiempo de utilización del espaciador fue de 24 semanas en promedio (rango: 6-72). En el postoperatorio inmediato los pacientes recibieron antibióticoterapia endovenosa orientada al patógeno hallado en el primer tiempo quirúrgico y una vez determinado el patógeno, se rotó el antibiótico a aquel definido por el antibiograma de los cultivos directos del segundo tiempo quirúrgico durante un promedio de 6 semanas. Los gérmenes aislados en los cultivos iniciales fueron en 7 casos Staphylococcus aureus meticilino resistente, 4 casos de Staphylococcus epidermidis, en 4 casos Enterobacter spp, 2 casos de Escherichia coli, 1 caso de Klebsiella spp, 1 caso de Streptococcus viridans, 6 casos con cultivos postoperatorios negativos y 6 casos con cultivo polimicrobiano. El tratamiento antibiótico endovenoso se definió en cuanto a la sensibilidad del antibiograma y la tolerancia clínica al antibiótico. Luego de las 6 a 10 semanas de antibioticoterapia y con parámetros de laboratorio normales, se programó el reimplante protésico en un segundo tiempo (Tabla 1).

 


La determinación de PCRS sinovial de alta sensibilidad se realizó con instrumentos LX20-Beckman Coulter (Beckman Coulter ®, Brea, CA, USA) por turbidimetría con reactivo PCRH Beckman Coulter (Beckman Coulter ®, Brea, CA, USA). El Reactivo PCRH se basa en una metodología cinética de alta sensibilidad de inmunoensayo con partículas en el infrarrojo próximo. Las partículas recubiertas con anticuerpo anti-PCR se ligan a la PCR de la muestra del paciente, formando agregados insolubles que causan turbidez. La sensibilidad analítica se define como la menor concentración mensurable que se puede distinguir de cero con un grado de confianza del 95%, la cual para la determinación de PCR sérico es 0.02 mg/dL (0.2 mg/L). Se tomó como valor de corte al utilizado en la literatura de 9,5 mg/dl.5, 12 El costo de la PCRS tiene un promedio de $285 (19 dólares americanos) y se encuentra disponible en aproximadamente 20 minutos en nuestro hospital.
Al menos dos muestras fueron enviadas para anatomía patológica diferida. Estas muestras fueron obtenidas de la pseudocápsula, del tejido que forma la interfase hueso-cemento y de las áreas más sospechosas de estar infectadas, según criterio del cirujano. De las mismas regiones se tomaron también las muestras para cultivo. Todos los cultivos fueron enviados para análisis bacteriológico, micológico y micobacteriológico. Todas las muestras fueron manipuladas y selladas en el campo operatorio estéril para evitar contaminaciones intraoperatorias.
La evaluación se realizó sobre todo el material extraído y enviado, efectuándose extendidos citológicos coloreados con hematoxilina-floxina y cortes histológicos seriados, de 4 micras de espesor procesados en criostato (Cryostome, Shandon® Pittsburgh) y coloreados con hematoxilina-floxina y azul de toluidina.
El material fue posteriormente fijado en formol al 10% y procesado para su inclusión en parafina en procesador automático (Citadel 2000, Shandon®). Se realizaron cortes histológicos de 6 micras en micrótomo automático (HM 355 Microm®). Los cortes fueron coloreados con hematoxilina-eosina y tricrómico de Masson y observados con microscopio óptico a gran aumento (400x) y lente de luz polarizada (Axiostar, Zeiss® Munich).
El exámen histológico fue analizado por dos observadores y consistió en determinar la cantidad de células presentes por campo de gran aumento (400x). Las células analizadas fueron neutrófilos, linfocitos, plasmocitos, macrófagos, células gigantes de cuerpo extraño, material acrílico y polietileno.
Para el presente estudio se tomaron en cuenta los neutrófilos. El punto de corte se tomó en 5 polimorfonucleares, considerando a la muestra como positiva para infección con 5 o más polimorfonucleares por campo de gran aumento. De 0 a 4 polimorfonucleares se consideró a la muestra como negativa.
El análisis bacteriológico fue realizado por el servicio de bacteriología de nuestro hospital. Por lo menos dos muestras fueron remitidas. Las muestras para aerobios y anaerobios fueron colocadas en agar-chocolate y agar-sangre y distintos medios de enriquecimiento. Las muestras para aerobios fueron incubadas por 48 horas y las muestras para anaerobios durante 5 días. Los cultivos definitivos fueron reportados negativos si no mostraban crecimiento bacteriano al cabo de 2 semanas para examinaciones bacteriológicas, 4 semanas para examinaciones micológicas, y 8 semanas para examinaciones micobacteriológicas. Los cultivos fueron reportados como positivos si al menos una colonia crecía. Se definió como sobreinfección el hallazgo de un nuevo germen agregado durante el tratamiento del primer germen aislado, donde se considera que la primera infección predispuso a la sobreinfección . Se consideró como reinfección la falla en el tratamiento del germen inicialmente aislado.
Se realizó un estudio comparativo de PCRS vs. Cultivo y PCRS vs. anatomía patológica. El análisis estadístico expresó la sensibilidad como aquellos casos con PCRS alta e infección, especificidad como aquellos casos con PCRS baja sin infección, valor predictivo positivo (VPP) como la proporción de pacientes con PCRS elevada e infección y el valor predictivo negativo (VPN) como la proporción de casos sin infección y valores de PCRS bajos. Se expresó la habilidad del método con el área bajo la curva (ROC) con sus intervalos de confianza del 95%. El likelihood positivo y negativo se definen como la razón entre la probabilidad de tener determinado resultado del test en la población con infección protésica persistente versus tener el mismo resultado en la población sin infección protésica persistente. Un cociente de probabilidad de mayor que 1 indica el resultado de la prueba está asociado con la enfermedad. Un cociente de probabilidad de menos de 1 indica que el resultado está asociado con la ausencia de la enfermedad. También se evaluó la sensibilidad y especificidad de la anatomía patológica y de la PCRS tomando como parámetro la infección clínica al seguimiento. Se realizó un análisis estadístico multivariable con el programa SPSS versión 19.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA). Los resultados obtenidos fueron analizados con la prueba de "T" test y de Chi-cuadrado de Pearson's, según el tipo de variable, considerando estadísticamente significativo una p ≤ 0.05.

RESULTADOS

De los 31 pacientes evaluados y seguidos por un promedio de 33 meses (rango: 19 a 48 meses), 8 pacientes evidenciaron un nuevo cuadro infeccioso en su cadera reimplantada. En 6 casos ocurrió una sobreinfección (4 casos de Proteus spp., uno de Pseudomona spp. y uno de Enterobacter spp.) y en 2 casos reinfección (Staphylococcus coagulasa negativo y Acinetobacter spp.). De los 8 pacientes infectados en el seguimiento, en 6 casos la PCRS fue mayor a 9,5 mg/dl. Sólo 2 de ellos evidenciaron resultados de anatomía patológica compatible con infección aguda y sólo 2 pacientes presentaron cultivos intraoperatorios positivos. Entre los 6 casos con cultivos negativos y anatomía patológica negativa que resultaron infectados, la PCRS intraoperatoria fue mayor a 9,5 mg/dl en 2 casos y menor en los otros 4 casos. Esto condiciona el valor de corte de la PCRS que en algunos trabajos diferencian para infecciones agudas y crónicas, siendo más bajos para las infecciones crónicas (2,5 mg/dl).14 Solo en 2 casos la PCRS fue mayor a 9,5 mg/dl con cultivo y anatomía patológica negativa y al seguimiento no presentaron infección.
Al considerar al cultivo como estándar de referencia, la sensibilidad del PCRS fue de 66% (IC 95% 0-100), la especificidad de 77% (IC 95% 57-100), el VPP de 25% (IC 95% 0-74) y el VPN de 95% (IC 95% 81-100). El LRP (positive likelihood ratio) fue de 2,88 (IC95% 0,99- 8,37) y el LRN (negative likelihood ratio) fue de 0,43 (IC95% 0,08- 2,17).
Al considerar a la anatomía patológica como estándar de referencia, la sensibilidad del PCRS fue de 80% (IC 95% 25-100), la especificidad fue de 83% (IC 95% 64-100), el VPP fue de 50% (IC 95% 81-100) y el VPN de 95% (IC 95% 81-100). El LRP fue de 4,8 (IC95% 2,05-12,99) y el LRN fue de 0,24 (IC95% 0,04- 1,37) (figuras 1 y 2).

Figura 1: Valores categóricos de PCR sinovial comparado con cultivos y anatomía patológica. Área bajo la curva para PCR vs. cultivo a la izquierda y PCRS vs. anatomía patológica a la derecha. Al separarse de la línea oblicua ascendente, aumenta la sensibilidad del método y el área bajo la curva.

Figura 2: Área bajo la curva para PCR vs. cultivo y anatomía patológica. Gráficos que toman valores categóricos de PCRS mayor a 9,5 mg/dl y su correlación a la izquierda con los cultivos diferidos y a la derecha con la anatomía patológica. En un caso fue positivo el cultivo con PCRS menor a 9,5 mg/dl.

Al considerar la infección clínica al seguimiento, la sensibilidad de la anatomía patológica fue de 25% (IC 95% 0-68) y la especificidad de 87% (IC 95% 68-100) con un VPP de 40% (IC 95% 0-100) y un VPN de 76% (IC 95% 57-100). La sensibilidad de la PCRS fue de 75% (IC 95% 32-100), la especificidad de 74% (IC 95% 52-100) el VPP fue de 50% (IC 95% 14-95) y el VPN fue de 89% (IC 95% 14-95), estos valores se comparan con los obtenidos en la literatura para la anatomía patológica y resultan más alentadores para el diagnóstico de infección persistente para la PCRS.
El poder de la muestra fue del 30% pero dado a que se incluyeron todos los pacientes tratados durante dicho periodo, a pesar de un poder bajo, consideramos que tiene mucho valor en nuestro medio.

DISCUSIÓN

La incidencia de infección persistente o sobreinfección oscila en un 30% post revisión de un aflojamiento séptico.20, 23 Los marcadores inflamatorios utilizados habitualmente como ESD sérica, PCR sérica, recuento de glóbulos blancos siguen siendo de gran utilidad en el control post retiro de implante, pero no aseguran la ausencia de infección.24, 25 Della Valle y col. compararon la congelación intraoperatoria vs. la anatomía patológica definitiva, donde las muestras fueron tomadas en el momento del retiro del implante. La sensibilidad fue del 25% y la especificidad del 98%, lo que interpreta a la congelación como un estudio con pobre aporte en la pesquisa de infección remanente al momento del reimplante.11 Omar y col. reafirmaron la utilidad de la PCRS diferenciando de infección aguda y crónica donde el valor de corte para las infecciones crónicas fue de 2,5 mg/dl, obteniendo así en un estudio de 89 pacientes una sensibilidad de 95,5% y una especificidad de 93,3% utilizando como estándar de referencia PCR, eritrosedimentación, recuento de glóbulos blancos y PMN séricos y no el cultivo y anatomía patológica como nuestro estudio.14 Por otro lado el trabajo de Parvizi, que no diferencia infecciones agudas o crónicas toma un valor de corte de 9,5 mg/dl con una sensibilidad de 85% y una especificidad del 95%.12,19
Este estudio tiene como principal limitación el número de casos aunque no encontramos estudios que comparen PCRS con anatomía patológica y cultivo en el momento del reimplante. El resultado de la anatomía patológica puede variar dependiendo de la correcta toma de muestra del cirujano en la zona de mayor sospecha de infección y la adecuada evaluación por el anatomopatólogo al estudiar las piezas entregadas. Por otro lado, es sabido que el cultivo tiene un valor predictivo positivo bajo y puede tener falsos negativos.3 El dosaje de proteína C sinovial es imperfecto, puede aumentar en respuesta a varias enfermedades con reacciones inflamatorias agudas, y puede ser inutilizable en las articulaciones "secas". Sin embargo, todos los casos en estas series presentan líquido sinovial para dosaje de proteína C reactiva sinovial.
El meta-ánalisis de Tsaras y colaboradores donde quince estudios que utilizan un umbral de cinco leucocitos polimorfonucleares (PMN) por campo para definir infección en una sección congelada como positivo, tenían un odds ratio diagnóstico de 52,6 (IC del 95%, 23,7 a 116,2), y seis estudios donde el umbral diagnóstico fue de diez PMN por campo tuvo un odds ratio diagnóstico de 69,8 (IC del 95%, 33,6 a 145,0). Concluyeron que los cortes congelados intraoperatorios de tejidos periprotésicos eran útiles en la predicción de un diagnóstico de infección articular periprotésica cuando el cultivo era positivo pero tuvo precisión moderada para descartar este diagnóstico en ausencia de cultivo positivo.10 Della Valle y colaboradores estudiaron 64 reimplantes obteniendo una sensibilidad de 25%, una especificidad de 98%, un valor predictivo positivo de 95% y un valor predictivo negativo de 95%. Concluyeron que un resultado negativo en el análisis intraoperatorio de cortes congelados tiene un alto valor predictivo con respecto a descartar la presencia de infección; sin embargo, la sensibilidad de la prueba para la detección de infección persistente es pobre.11
Realizamos nuestro estudio utilizando los mismos equipos que se utilizan para valorar la PCR sérica, lo cual es un exámen de laboratorio rápido (aproximadamente 20 minutos) y económico. Se han realizado otros estudios sobre los valores de la PCR sinovial pero focalizados a distinguir la artritis inflamatoria de la artritis no inflamatoria en la rodilla.4 Zamani y col. analizaron los valores de PCR sinovial buscando diferencias entre artritis inflamatorias (artritis reumatoidea, lupus, etc.) y artritis sépticas, no observando diferencias estadísticas significativas.8 Consideramos como fortaleza que las muestras fueron tomadas en su totalidad en el segundo tiempo quirúrgico, inmediatamente antes del reimplante a diferencia de otras publicaciones donde se recolectaron muestras de distintas etapas del tratamiento o a través de punciones articulares antes del retiro del implante.14, 15
El dosaje de interleukina-6 ha sido también propuesto por otros autores como potencial marcador de infección periprotésica. Sin embargo, no está actualmente disponible en nuestro medio para realizar estudios individuales, y su costo es alto.2, 16, 19 Estudios recientes como el de Hoell y colaboradores definieron el valor de IL-6 sérico mayor o igual a 13 pg/ml como indicador de infección con un VPP de 91% y un VPN de 92% para una IL-6 menor o igual a 8 pg/ml.4
Existen recientes publicaciones donde se valoró la alfa-defensina junto con PCRS intraoperatoria aumentando la especificidad y sensibilidad de la infección intraoperatoria. La alfa-defensina es un péptido que cumple funciones de apoyo a la respuesta inmune innata del huésped a patógenos invasivos a partir de neutrófilos, interactuando con la membrana celular del patógeno, provocando la despolarización y la rápida muerte del mismo. Sin embargo, aún no contamos con estos reactivos en nuestro medio.20, 22, 25
Shukla y colaboradores evaluaron 87 casos de revisión en 2 tiempos y promueven la utilización de recuento de glóbulos blancos de líquido articular con un valor de corte de 3528 con una sensibilidad de 78% y una especificidad de 96% con un área bajo la curva de 0,9.25 Con ese valor de corte, el VPP fue de 0.7 y el VPN de 0.3, siendo este último estadísticamente bajo. Nuestro estudio arrojó mejor sensibilidad pero menor especificidad, permitiéndonos tratar sin reimplante a aquellos pacientes con resultados mayores de 9.5mg/dl. (Tabla 2)

CONCLUSIÓN

El dosaje de PCR sinovial es un método simple, eficaz y accesible para el diagnóstico de infección periprotésica persistente. Su alto VPN nos permite contar con una nueva herramienta que sumada a la evaluación sérica preoperatoria aumenta la posibilidad de detectar de manera intraoperatoria una infección en pacientes con infección previa tratados en 2 tiempos.

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